Bilan

Stylianos Antonarakis ouvre l’ère de la génétique personnalisée

Le généticien star de l’Université de Genève prépare le lancement en 2011 de la première «clinique du génome». Objectif: séquencer l’ADN complet de quelque 100 000 individus et mettre l’arc lémanique au cœur de la révolution médicale du XXIe siècle.

Avec son industrie pharmaceutique et medtech, avec la présence de deux hôpitaux universitaires réunissant recherche fondamentale et clinique, ou encore avec ses hautes écoles, on aurait pu croire que l’arc lémanique avait développé depuis fort longtemps son expertise dans les disciplines les plus en vue qui se sont ouvertes à la suite du décryptage du génome humain. Il n’en est rien. Si cette région peut aujourd’hui prétendre à une place de choix parmi les hauts lieux du génie génétique, c’est grâce à la décision d’un homme: Stylianos Antonarakis. Il y a une vingtaine d’années, il a préféré Genève à Oxford, Londres ou Cambridge pour y bâtir les fondations d’une nouvelle science jusqu’alors balbutiante en Europe. Cette décision s’est jouée bien loin de la Suisse romande et a été prise sur un véritable coup de tête.

En 1979, un médecin fraîchement émoulu de la Faculté d’Athènes est attablé dans la salle de repos d’un hôpital de la capitale grecque, les yeux distraitement posés sur le poste de télévision rivé à même la table, une tasse de café fumante entre ses mains. Il n’a toujours pas terminé sa garde. Et les longues heures de service déjà accomplies l’empêchent de se concentrer sur la voix du présentateur. Stylianos Antonarakis s’attelle à terminer sa formation en pédiatrie, une spécialisation choisie «par envie de travailler dans une discipline où tout restait à faire, à découvrir», explique celui qui avoue encore aujourd’hui «détester le connu». Le jeune médecin s’intéresse à une maladie particulièrement répandue dans le bassin méditerranéen, la thalassémie, une forme d’anémie dont la cause reste alors encore bien mystérieuse.

Soudain, une phrase vient tout bouleverser. Sa rêverie, ses certitudes et son univers tout entier. «Le journaliste annonçait qu’un scientifique américain venait de trouver la preuve qu’un gène de la bêta-globuline était fortement soupçonné de jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie. A cet instant, j’ai su ce que je voulais faire de ma vie. J’allais devenir chercheur», se remémore Stylianos Antonarakis avec une pointe d’excitation dans la voix. D’Athènes à Genève via Baltimore

Ni une, ni deux, il part à la recherche d’un centre de recherche suffisamment averti en matière de génétique pour débuter une nouvelle carrière académique. Il le trouve bien loin de sa Grèce natale, à Baltimore, sur la côte est américaine où il n’a encore jamais mis les pieds. L’institution en question se nomme la Johns Hopkins University et compte sans qu’il le sache les meilleurs chercheurs dans ce domaine. Il démarche le centre pour un poste d’assistant postdoctorant, obtient la place sans réelle complication grâce à son excellent dossier et travaille pendant près de quatre ans à mettre au jour les causes moléculaires de la thalassémie. Une période de foisonnement sans précédent pour le jeune chercheur. «A chaque mutation trouvée, nous publiions un papier dans Nature, en collaboration avec les plus grands spécialistes de Harvard et de Johns Hopkins, tous ceux qui comptaient.»

Une période bénie certes, mais pas sans heurts. Stylianos Antonarakis se confronte aux premières critiques, à l’avis d’une frange bien fournie de scientifiques de renom qui mésestiment la portée de ses recherches. «On m’a dit que la génétique clinique n’avait pas d’avenir, qu’elle demeurerait au second plan face à la recherche fondamentale. Moi, j’avais l’impression que la génétique allait englober toutes les spécialités médicales, qu’un jour elle profiterait directement aux patients. C’est dans cet état d’esprit que j’ai décidé de continuer.»

Dès 1983, il gravit tous les échelons au sein de Johns Hopkins. Ses recherches sur la thalassémie le mènent à s’intéresser à d’autres maladies génétiques, en particulier l’hémophilie. Cette dernière se révélera particulièrement importante pour la suite de sa carrière. Sorte de modèle idéal, puisque toutes les variations géniques qui s’expriment chez les patients sont liées à un seul et même chromosome – le X –, l’hémophilie porte en elle toute la palette des mutations que l’on retrouve dans d’autres maladies plus complexes.

Grâce à un clonage de gènes réalisé par d’autres équipes, le groupe de Stylianos Antonarakis découvre l’importance de la déficience du gène du facteur VIII et, par là même, la cause de la forme «classique» de l’hémophilie. Et réussit, du coup, à démontrer le potentiel du génie génétique en soignant une souris volontairement atteinte du trouble de la coagulation. Les débuts d’une thérapie basée sur la génique, en somme. «Une victoire très importante, souligne le chercheur. Après cela, nous n’avons plus eu à batailler pour prouver l’utilité de la génétique dans une visée thérapeutique».

Après l’hémophilie, Stylianos Antonarakis s’attaque à une autre pathologie dont la communauté des chercheurs ne savait quasiment rien, la trisomie 21. Une maladie chromosomique qui vaudra au scientifique grec une reconnaissance internationale. Première étape: décrypter et lire tous les gènes liés au plus petit chromosome du génome humain afin de découvrir la fonction de chacun d’eux, condition indispensable pour espérer aboutir à une éventuelle thérapie. Un travail de titan. En 1984, les techniques de séquençage sont encore rudimentaires et extrêmement coûteuses et le projet de décryptage du génome complet de l’homme n’est encore qu’un rêve inatteignable. Il ne démarrera que six ans plus tard. Là encore, l’opiniâtreté et la rigueur du scientifique finissent par payer. Le professeur fait une découverte capitale en arrivant à la conclusion que l’anomalie génétique est, dans la plupart des cas, héritée de la mère. Comme pour l’hémophilie.

 

ADN La représentation numérique du génome permet de visualiser les dommages et les variations génétiques.

 

Une visée clinique

En pleine émulation professionnelle, Stylianos Antonarakis, alors professeur ordinaire à Johns Hopkins, se prend à rêver d’une autre vie pour son épouse et ses quatre enfants. Il songe à retourner en Europe. Mais où? Londres? Cambridge? Au jeu des pronostics, les noms des capitales du savoir britanniques sortent du lot. Etrangement, Stylianos Antonarakis esquisse le nom d’un outsider qui n’avait a priori aucun des critères essentiels pour s’imposer. «J’avais tant de possibilités qui s’ouvraient à moi que je ne savais pas que choisir, se rappelle-t-il. C’est alors que j’ai reçu une offre de l’Université de Genève qui a fini par retenir mon attention. De Genève, je savais qu’il s’agissait d’une ville qui avait tous les avantages des grandes métropoles sans en avoir les inconvénients. La génétique était très peu développée. Lorsque j’ai compris que je pouvais créer une œuvre qui porterait ma signature, j’ai foncé.» La promesse de Guy-Olivier Segond, alors conseiller d’Etat en charge de la Santé à Genève, de mettre à disposition une somme «importante» et la possibilité de travailler dans l’environnement du célèbre immunologiste Bernard Mach finissent de le convaincre de quitter Johns Hopkins.

Dès 1992, Stylianos Antonarakis entame à Genève une nouvelle page en y implantant la génétique moléculaire, celle de l’ADN. Une orientation qui intègre dès ses débuts une visée clinique, entre diagnostic et thérapeutique. Le chercheur s’attaque particulièrement aux maladies dont les causes ne sont pas chromosomiques, mais liées à des variations géniques plus ténues. Là encore, ses connaissances sur la trisomie 21 vont se révéler précieuses. «Sur les 30 millions de nucléotides qui composent le chromosome 21, on a peu à peu trouvé des gènes impliqués dans d’autres maladies, comme la surdité, l’épilepsie ou l’auto-immunité. L’enjeu était de passer à la phase d’essai thérapeutique, pour trouver une voie moléculaire susceptible d’agir sur le troisième chromosome», précise-t-il.

De par sa participation au projet «Génome humain», le scientifique sait qu’un gène sur mille diffère entre individus, que la fonction de près de 3% des gènes demeure inconnue et que, en même temps, 1,5% du génome reste absolument conservé à travers l’évolution, identique aujourd’hui comme à l’aube de l’humanité. Le chercheur aboutit à la conclusion que la cause des maladies génétiques doit être recherchée chez les individus mêmes, porteurs ou personnes saines, en quête des infimes variations qui singularisent les patients du reste de la population. «Passer du génotype au phénotype», résume le scientifique. La gageure est réelle pour les maladies multifactorielles, comme l’alzheimer ou le vieillissement précoce, où ce ne sont pas une seule mais de multiples variations géniques qui sont à l’œuvre.

C’est avec cette approche que le professeur Antonarakis se prépare à lancer un projet qui va définitivement faire passer l’arc lémanique dans la cour des grands. En 2011, l’Université de Genève accueillera la première «clinique du génome», en collaboration avec les autres grandes institutions de recherche dans ce domaine. Objectif: séquencer le génome de quelque 100 000 individus pour lire leur code génétique au complet et traquer les infimes variations portées par leurs gènes. Une tâche énorme qui prendra plus de dix ans et qui déjoue les espoirs les plus fous. «Notre métier change. Les personnes qui viendront nous voir ne seront plus des patients dûment diagnostiqués, mais de simples individus qui souhaiteront connaître les mystères de leur ADN», estime le scientifique.

 

 

SEQUENCAGE L’ordre des quatre bases chimiques de l’ADN (en couleurs) livre la fonction de chaque gène.

 

L’heure de la génétique prédictive

L’heure de la génétique prédictive a-t-elle pour autant sonné? «Prématuré», soutient le chercheur, qui ne fait pas grand cas des entreprises privées qui ont investi le marché de l’analyse génétique, telle la société 23andMe. «Nous sommes toutefois dans une période charnière dans la recherche du déterminisme génétique. Nous savons que certaines maladies ont 100% de chance de s’exprimer lorsqu’un gène spécifique subit une mutation. D’autres maladies ne sont pas aussi clairement déterminées. C’est le cas par exemple du cancer du sein héréditaire dû au gène BRCA1. Lorsque certaines mutations pathogéniques sont présentes chez un patient, on sait que la maladie a sept fois plus de chances de se développer que chez un individu lambda. C’est ce type d’informations que nous devons trouver et partager, afin que le public puisse agir au mieux pour prévenir la survenance de la maladie.»

Rêve illusoire ou espoir tangible? Stylianos Antonarakis livre quelques chiffres pour convaincre. «En 2004, il aura fallu près de 3 milliards de dollars, soit 1 dollar par lettre de notre code génétique, pour décrypter un génome humain au complet. Aujourd’hui, il en faut à peine 25 000. La loi de Moore (qui prévoit le doublement de la puissance de calcul des ordinateurs tous les dix-huit mois) est battue.» L’ère de la génétique personnalisée vient tout juste de commencer.

 

MEDECINE PERSONNALISEE

Unilabs, pionnier du génotypage Le laboratoire va enrichir ses tests de phénotype liés au mode de vie avec des tests génétiques d’ici à la fin de l’année en Suisse.

Unilabs, principal laboratoire d’analyses de Suisse et l’un des premiers en Europe, a introduit il y a six ans une batterie de nouveaux tests diagnostiques liés au mode de vie et à la nutrition essentiellement. Ces tests, dits de phénotype, déterminent par exemple le niveau de stress oxydant ou d’acides gras. Ils vont être enrichis de plates formes permettant de détecter aussi des variations génétiques. «Nous sommes tous différents, explique Dany Mercan, responsable scientifique chez Unilabs. Les facteurs environnementaux que nous détectons sont modulés par nos caractéristiques génétiques. Nous allons intégrer les deux approches.»

Il ne s’agit pas pour Unilabs de décrypter l’ensemble des génomes des patients mais de rechercher certaines variations génétiques particulières qui influencent leur métabolisme. Cela va permettre aux médecins de personnaliser le choix des médicaments et leurs conseils en matière de régime. «Il faut savoir qu’une personne, qui a beaucoup d’oméga-3, a jusqu’à un tiers de chance de survivre à un infarctus. Le problème est que, à consommation égale, on ne métabolise pas les aliments comme les médicaments de la même manière en fonction de son profil génétique.» Ce premier pas place Unilabs sur la piste de la médecine personnalisée qui va s’enrichir au fur et à mesure que l’information génétique passera de la recherche aux applications.

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