Bilan

Dans le cerveau d’Henry Markram

Le chercheur et son équipe décrivent, dans un article-événement de "Cell", la reconstruction d’un circuit sensoriel du néocortex simulant la biologie du cerveau. Et les découvertes qui en sont issues.

Le neuroscientifique Henry Markram rend public pour la première fois la reconstruction numérique d'une partie du cerveau. 

Crédits: Olivier Evard

En 2008, le professeur de neurosciences de l’EPFL Henry Markram annonçait le premier résultat visible de ses projets de modélisation du cerveau avec la simulation informatique détaillée d’une colonne corticale du rat, un groupe de 10 000 neurones partageant un même champ de réception. Sept ans plus tard, le magazine souverain de la recherche en biologie Cell publie, et en couverture, l’étape suivante de cet ouvrage: la modélisation du microcircuit du sens du toucher chez le rat. Un article fleuve de 36 pages, cosignés par 83 chercheurs issus de 18 laboratoires dans 13 institutions différentes.

Entre les deux, le projet Blue Brain d’Henry Markram et de l’EPFL a débouché sur celui à 1 milliard d’euros de l’Union Européenne : le Human Brain Project. Et sur une des plus dures polémiques scientifiques contemporaines avec une lettre ouverte de 781 chercheurs qui a conduit le campus lausannois à perdre le leadership unique du HBP. Mais sans faire dérailler Henry Markram de son projet.

L’article qu’il publie aujourd’hui sera-t-il de nature à clore la polémique ? A l’enflammer, au contraire? Une chose est certaine, on ne pourra plus lui reprocher de ne pas publier ses travaux sur la modélisation du cerveau (ses autres recherches l’ont été dans 65 articles depuis 2008). Mais le plus important est ailleurs: que nous apprend cette simulation dynamique du fonctionnement de ce formidable univers de 100 milliards de neurones et 10 000 fois plus encore de synapses? L’ explication de texte exclusive d’Henry Markram dans son laboratoire du Campus Biotech à Genève.

Après les polémiques autour du Human Brain Project, dans quel cadre avez-vous mené les recherches que vous publiez aujourd’hui ?

Dans celui de Blue Brain, mais il y a un financement du Human Brain Project dans le but de rendre publics ces données et les outils que nous avons développés, au travers d’un site web dédié. Fondamentalement, c’est le résultat de 20 ans de recherche. Quand j’ai commencé, j’ai voulu cartographier le cerveau sur une base expérimentale. Je me suis rendu compte que l’on ne peut pas et qu’on n'a pas à le faire. On ne peut pas mesurer tous les phénomènes biologiques du cerveau, mais on n’a pas non plus à le faire parce qu’il y a des formes d’organisation sous-jacente, le cerveau n’étant pas un système aléatoire. Comme en physique, quand il y a un ordre, des règles, vous n’avez pas besoin de mesurer chaque atome de carbone dans un diamant pour reconstruire un modèle de diamant. 

En quoi consiste ces règles ?

Durant les dix premières années, nos recherches ont consisté à effectuer des expériences biologiques. Mais sachant qu’on ne pourrait jamais tout mesurer, mon labo s’est mis en quête de ces règles. Par exemple, combien de synapses se forment à une connexion ? Comment se mettent-ils en réseaux ? Parallèlement, nous avons recherché dans des millions d’articles scientifiques d’autres règles. Nous étions en quête de règles et de données. Dans le labo, au travers de dizaine de milliers d’expériences, nous avons généré un corpus de données centrales. C’est une des plus grosses bases de données de mesures d’une certaine partie du cerveau: un tissu de l’ordre de 0,3 millimètre cube qui forme le sens du toucher chez le rat. 

Et ce sont ces règles et ces données qui permettent ensuite de passer à la modélisation ?

Durant les dix dernière années, nous nous sommes employés à construire une version digitale de ce tissu dont la colonne néocorticale était une sous partie. L’article que nous publions montre qu’il est possible de reconstruire une version numérique détaillée d’une sous-partie du cerveau. Bien sûr, il pourrait avoir une résolution plus précise. Nous sommes au niveau cellulaire et on pourrait encore descendre au niveau moléculaire. Et bien sûr, il pourrait avoir une échelle plus grande, couvrir non plus seulement un microcircuit mais un ensemble formant une région du cerveau. Ce que nous avons est déjà 100 000 fois plus grand que la plus grande reconstruction basée sur la microscopie électronique qui a été publiée il y a un mois. Et nous construisons déjà des tissus virtuels qui sont un million de fois plus grands et que nous publierons ultérieurement.

Parce que vous parvenez à reconstruire le cerveau sans avoir toutes les données biologiques ?

Effectivement, dans le microcircuit, il y a 31 000 neurones qui forment 37 millions de synapses à l’intérieur. Mais il y en a aussi 140 millions qui viennent du reste du cerveau. Nous avons pu calculer ce qui vient de l’extérieur. Cet article montre qu’il est possible de faire une reconstruction digitale biologiquement précise d’une partie du cerveau. C’est une petite partie, mais c’est une première étape. Et c’est une démonstration qu’il est possible de faire, même à partir d’une quantité de données expérimentales limitées.

Cela signifie-t-il que vous avez découvert de nouveaux neurones ?

A la marge. Il y a un siècle, Santiago Cajal, le père des neurosciences les a presque tous découverts, nommés… et dessinés. Cajal tentait de comprendre le fonctionnement du cerveau en le dessinant. Et, il faisait des flèches supposant des flux d’informations entre les neurones sans connaître encore le rôle des synapses. D’une certaine façon, nous achevons sa vision.

Avec un ordinateur à la place du crayon ?

Au lieu d’une flèche, nous écrivons une équation pour exprimer ce qui circule d’un neurone à l’autre. Au départ, nous avons un microcircuit de 0,3  millimètre cube parcouru par un demi-kilomètre de fibres. Dans ce tissu, les fibres se rencontrent à 600 millions de points. C’est là où peuvent se trouver les synapses pour que les neurones communiquent entre eux. Nous savons par l’expérience qu’il n’est pas possible qu’il y ait autant de synapses. Il n’y aurait pas assez d’énergie pour les supporter. Nous avons donc développé un algorithme qui compare ces points et qui applique ensuite cinq règles biologiques pour éliminer ceux où il n’est pas possible d’avoir des synapses. Avec cela, nous descendons à 37 millions de synapses dont nous pouvons prédire l’emplacement. Si vous voulez, nous avons une recette. Nous savons qu’elle n’est pas parfaite mais elle est extrêmement proche de la biologie.

Comment pouvez-vous en être sur ?

Nous avons pris un certain nombre de données issues de l’expérimentation pour challenger notre modèle et la corrélation était fantastique. Nous avons pu recouper les résultats de très nombreuses recherches passées. Il y a des subtilités qui ne sont pas aussi précises mais la connectivité synaptique l’est.

Certes, mais un microcircuit biologique, ce n’est pas un circuit électronique. Il n’y a pas que la connectivité ?

Effectivement, l’étape suivante a été celle de la reconstruction électrophysiologique. Un neurone a une forme mais il a aussi une « personnalité » électrique. Au travers de 3900 expériences, nous avons fait un profilage de ces « personnalités » et les avons classifié en onze archétypes. Un neurone peut réagir très vite, un autre lentement, un autre comme du morse, etc. En combinant ces caractéristiques avec celles de l’anatomie des neurones nous sommes arrivés à 207 types cellulaires. Cela nous a donné beaucoup de compréhension de la recette elle-même: pourquoi tel type de neurones est ici et un autre là ; si vous avez ce type ici, il vous faut ce type là… Maintenant, notre modèle est parvenu à un niveau de fiabilité telle que nous reproduisons les résultats d’expériences in vivo connues sans ajuster le moindre paramètre pour obtenir un résultat. C’est pourquoi nous avons décidé de publier.

Mais pourquoi ne pas l’avoir fait avant ? Cela n’aurait-il pas mis fin aux polémiques ?

La première version de notre modèle remonte à 2008  et a été suivi par sept ans de validation. Nous avons publié 65 articles scientifiques dans cet intervalle mais c’est ce papier que les gens attendaient. Toutefois, il a fallu valider, valider, valider. Rien que rédiger cet article nous a pris quatre ans. Les relecteurs scientifiques ont parlé d’un travail herculéen. Notre but était d’avoir les pièces biologiques aussi précises que possible sans rechercher de résultat particulier en jouant sur tels ou tels paramètres. C’était le seul but. Cela dit, en allumant le modèle nous avons ensuite fait de nouvelles découvertes sur le fonctionnement du cerveau.

Lesquelles?

Nous savions déjà que le calcium est vital pour le cerveau et nous avions déjà fait des expériences sur le niveau du calcium dans les synapses. Nous avons recueilli toutes les données sur ce sujet et nous nous sommes aperçus que le niveau de calcium change la manière dont les synapses transmettent l’information.

Un haut niveau de calcium correspond à un état comme le sommeil ou l’épilepsie alors que quand il est bas on est très réveillé. Derrière, il y a un mécanisme qui fait que quand le calcium est haut l’activité des synapses est asynchrone et synchrone quand il est bas. Il y a d’autres mécanismes impliqués mais cela signifie fondamentalement qu’il n’y a pas une activité cérébrale mais un spectre d’activités cérébrales. Dans un certain état, vous réussirez certaines activités comme renvoyer une balle de tennis, dans un autre pas. Mais le plus excitant c’est qu’il y a une sorte de point de d’équilibre vers le milieu de ce spectre et si l‘on bascule d’un côté ou de l’autre c’est comme une avalanche de conséquences. C’est la raison pour laquelle nous appelons ce point d’équilibre la falaise. Nous avons vérifié ce phénomène dans cinq modèles issus de rats différents .

Et cela change notre compréhension du cerveau ?

Cela va permettre de réinterpréter pas mal de choses mais cela va faire partie immanquablement d’un débat scientifique. Ce que nous constatons c’est qu’il y a différentes capacités à différents états. Vous ne pouvez, par exemple, pas résoudre une équation mathématiques dans un état x mais si vous vous déplacez dans un état y vous pouvez. Je ne peux pas dormir si je suis dans cet état où jouer au tennis. Pour chaque chose que nous faisons nous devons d’abord mettre le cerveau dans l’état souhaité. Quand nous disons je ne peux pas le faire, peut-être notre cerveau est-il simplement dans l’état où il n’est pas capable de faire quelque chose. Mais il pourrait y parvenir. Si on comprenait mieux ce phénomène on serait peut-être capable de passer par-dessus diverses limitations. ¨

Comment pensez-vous que la communauté des neuroscientifiques va se servir de ce modèle ?

Ils vont commencer par le challenger ce qui est sain et aboutira à l’améliorer. Mais on peut déjà s’en servir aussi pour vérifier certaines théories. Par exemple, il y a une théorie qui suppose que l’épilepsie est provoquée parce que certains neurones ont des synapses trop forts. Dans le modèle, vous pouvez doubler, par exemple, la force des synapses et voir ce qui se passe. Si votre hypothèse est correcte vous aurez la crise. Vous pouvez faire une expérience sur une conditions quelconque, la reproduire dans le modèle et à partir de là commencer à envisager une multiplicité de stratégie pour résoudre ce problème.

Par exemple ?

Nous avons posé une question complètement nouvelle au modèle. Une caméra a des pixels et la résolution spatiale d’une caméra est d’un pixel. Quelle est la résolution spatiale du cerveau ? Un seul neurone peut-il faire la distinction? C’est une question très difficile à répondre avec une expérimentation animale. Nous avons donc recréé un input venu du thalamus, une autre région du cerveau. Nous sommes rendu compte que la résolution spatiale ne se produit qu’au niveau juste de calcium. Et que la résolution spatiale du cerveau est de 25 à 50 micromètres. Elle est d’au moins 50 micromètres mais atteint pour certains neurones 25 micromètres. Nous poursuivons nos recherches parce que nous pensons qu’il y a une résolution encore plus fine. Nous explorons comment le cerveau traite ces différences de signal. 

Quels sont les prochaines étapes pour Blue Brain ?

Nous passons à une échelle supérieure avec déjà un modèle sept fois plus grand. Pour modéliser le néocortex, nous devons ajouter différentes données et règles en particulier de connexion. Dans le microcircuit, les règles portent sur la connexion des neurones. Dans une région du cerveau, il y a des règles pour déterminer comment les microcircuits se connectent entre eux. Enfin, vous avez des règles pour expliquer comment les régions se connectent. Nous avons les premiers brouillons pour la région et même le cerveau complet.  Mais cela peut prendre 5 ans avant que nous les publions car il y a énormément de choses à vérifier.

Fabrice Delaye
Fabrice Delaye

JOURNALISTE

Lui écrire

Fabrice Delaye a découvert Internet le 18 juillet 1994 sur les écrans des inventeurs du Web au CERN. La NASA diffusait ce jour-là les images prises quasi en direct par Hubble de la collision de la comète Shoemaker-Levy sur la planète Jupiter…Fasciné, il suit depuis ses intuitions sur les autoroutes de l’information, les sentiers de traverse de la biologie et étend ses explorations de la microélectronique aux infrastructures géantes de l’énergie.

L’idée ? Montrer aux lecteurs de Bilan les labos qui fabriquent notre futur immédiat; éclairer les bases créatives de notre économie. Responsable de la rubrique techno de Bilan depuis 2006 après avoir été correspondant de L’Agefi aux Etats-Unis en association avec la Technology Review du MIT, Fabrice Delaye est diplômé de l’Institut d’Etudes Politiques de Paris et de l’EPFL.

Membre du jury des SwissICT Awards, du comité éditorial de la conférence Lift et expert auprès de TA-Swiss à l’Académie Suisse des Arts et des Sciences, Fabrice Delaye est l’auteur de la première biographie du président de l’EPFL, Patrick Aebischer.

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